Étude de validation de l'élimination des virus : stratégie de cohérence pour la triple déclaration NMPA/FDA/EMA

Système de réglementation NMPA

Après plus de 20 ans de développement, le système de réglementation de la sécurité des virus de la NMPA a formé un cadre réglementaire relativement complet. Les documents de base comprennent : les "Méthodes techniques et lignes directrices de validation pour l'élimination/l'inactivation des virus des produits sanguins" de 2002 (Sinopharm [2002] No. 160) en tant que premier document d'orientation spécial ; les « Principes généraux pour l'examen technique de l'évaluation de la sécurité virale des produits d'extraction de tissus biologiques et des produits d'expression de cellules eucaryotes » de 2005, comme cadre de base pour l'examen technique ; les « Directives techniques pour la validation des plates-formes de processus de clairance virale pour les essais cliniques de produits thérapeutiques à base de protéines recombinantes (mise en œuvre des essais) » de 2024, en tant que document innovant, introduisant pour la première fois le concept de validation de plate-forme ; et les Dispositions générales 0238 « Contrôle de sécurité des virus des produits biologiques » dans l'édition 2025 de la Pharmacopée chinoise. Il convient de noter que la NMPA a clairement indiqué qu’elle s’alignerait progressivement sur l’ICH Q5A (R2), et les lignes directrices en matière de vérification des plateformes pour 2024 reflètent cette tendance.

Système de réglementation de la FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, qui fournit des conseils techniques-de niveau général sur la conception, l'évaluation et la caractérisation des procédures d'élimination virale ; et le Symposium biennal sur la clairance virale de la FDA (le plus récemment en 2023), qui offre une plate-forme permettant à l'industrie d'interagir face à face-avec-les régulateurs. Une caractéristique notable de l'approche de la FDA en matière de validation de la clairance virale est que sa documentation sur les points à considérer et les résultats des ateliers PDA ont un impact profond sur les pratiques de l'industrie.

Système de réglementation de l'EMA

Le cadre réglementaire de l'EMA pour la sécurité virale comprend les lignes directrices CPMP/BWP/268/95 pour la conception d'études de validation virale (1996), qui ont été harmonisées et mises à jour avec l'ich Q5A ; les lignes directrices EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 pour l'évaluation de la sécurité virale des médicaments biotechnologiques destinés aux essais cliniques, qui clarifient les exigences en matière de données sur la sécurité virale pour les différentes étapes des essais cliniques ; et la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) (Chapitre 5.1.7 « Sécurité virale »). Une caractéristique notable de l'EMA réside dans ses exigences détaillées concernant le traitement statistique des études de validation virale, et l'évaluation statistique du titre viral et le calcul des facteurs de réduction sont spécifiquement discutés dans l'annexe du CPMP/BWP/268/95.

Indication de la cohérence des exigences de sélection des virus

Tableau 1 Comparaison des exigences de sélection des virus indiquées par trois endroits

Comme le montre le tableau 1, les trois emplacements sont très cohérents dans les principes fondamentaux qui indiquent la sélection des virus, et tous nécessitent une évaluation basée sur les risques-pour couvrir les virus présentant des caractéristiques physiques et chimiques différentes telles que les enveloppes lipidiques/non-lipidiques, l'ADN/ARN et les grandes/petites. Ce haut degré de cohérence constitue une base solide pour la conception d’un programme viral indicatif unifié qui répond aux exigences des trois lieux.

Réduire la cohérence des exigences de validation des modèles

Les trois endroits exigent que le modèle réduit puisse représenter les performances d’élimination des virus du processus de production et être cohérent dans les paramètres clés du processus. Ceci est détaillé dans la section 6.2.2 de l’ICH Q5A (R2). Il existe les différences subtiles suivantes dans les exigences spécifiques des trois autorités réglementaires : la FDA et l'EMA mettent davantage l'accent sur la démonstration scientifique de l'amplification linéaire/non linéaire du modèle réduit ; la NMPA propose des exigences plus explicites en matière d'évaluation de la représentation des produits pour la vérification du modèle réduit dans les directives de vérification de la plateforme ; et l'EMA CPMP/BWP/268/95 fournit des méthodes d'évaluation statistique spécifiques en annexe.

Cohérence des mécanismes d'inactivation avec les pires conditions requises

Les trois endroits exigent que la recherche sur la vérification de l’inactivation comprenne la recherche sur la mécanique de l’inactivation. Les « Méthodes techniques et lignes directrices de validation pour l'élimination/l'inactivation des virus des produits sanguins » de la NMPA exigent clairement que « la dynamique de l'inactivation virale, y compris le taux d'inactivation virale et la courbe d'inactivation, soit étudiée ». La FDA a également souligné l’importance des courbes cinétiques d’inactivation dans l’évaluation de l’efficacité des processus d’inactivation lors du Viral Clearance Symposium de 2023. Les trois endroits nécessitent une vérification dans les pires-conditions des cas, mais la NMPA répertorie les paramètres les plus défavorables-plus en détail dans les directives de vérification de la plate-forme.

Cohérence des méthodes de calcul statistique du LRV

Tableau 2 Comparaison des méthodes de calcul statistique LRV en trois endroits

Les trois lieux sont tout à fait cohérents dans la méthode de calcul LRV, et utilisent tous la formule log10 (N0/N). La principale différence est que l'EMA a des exigences plus strictes en matière d'évaluation des intervalles de confiance (les annexes I et II fournissent des méthodes statistiques détaillées), tandis que la NMPA, tout en recommandant l'utilisation d'intervalles de confiance, ne les impose pas.

Conception de solution unifiée basée sur ICH Q5A (R2)

Étant donné que l'ICH Q5A (R2) a été adopté par les autorités de régulation des trois lieux, la conception d'un système de vérification unifié basé sur les exigences fondamentales de Q5A (R2) est le moyen le plus efficace de parvenir à la coordination des trois lieux. Voici quelques suggestions :

Premièrement, une combinaison uniforme de virus indicatifs est utilisée. Il est recommandé de contenir au moins les virus suivants : MVM ou PPV (petit virus à enveloppe lipidique), PRV ou HSV (grand virus à enveloppe lipidique), X-MuLV (modèle rétroviral), BVDV ou VSV (virus moyen à enveloppe lipidique) et Reo-3 (virus moyen à enveloppe lipidique). Cette combinaison est en mesure de couvrir entièrement l’ICH Q5A (R2) et les exigences de la directive en matière de virus des trois autorités de réglementation.

Deuxièmement, utilisez une conception de modèle miniaturisée unifiée. Assurez-vous que le modèle réduit représente un processus de production commerciale sur les paramètres de processus clés et qu'il est entièrement validé comme l'exige le Q5A (R2). Il est recommandé d'inclure la comparaison des attributs de qualité du produit, des paramètres clés du processus et de la variabilité du processus dans la validation du modèle miniaturisé.

Troisièmement, adoptez une méthode d’analyse statistique unifiée. Il est recommandé que l'intervalle de confiance de 95 % pour la LRV soit calculé dans toutes les études de validation afin de répondre aux exigences obligatoires de l'EMA et aux recommandations de la NMPA/FDA. Dans le même temps, des méthodes d’évaluation globales sont utilisées pour évaluer l’efficacité, plutôt que de s’appuyer sur un seuil unique.

Stratégie de conception de documents modulaires

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Module supplémentaire EMA - Comprend des documents supplémentaires pour l'analyse statistique comme requis dans l'annexe CPMP/BWP/268/95, des instructions pour la déclaration étape par étape-par- pendant la phase d'essai clinique.

L'adéquation des trois lieux vérifiée par la plateforme

Les « Lignes directrices pour la validation des plateformes de processus de clairance virale pour les essais cliniques de produits thérapeutiques à base de protéines recombinantes (essai) » publiées par la NMPA en 2024 constituent une étape importante dans la coordination des trois lieux. Les lignes directrices indiquent clairement que la validation de la plateforme est applicable aux applications d'essais cliniques pour les produits thérapeutiques à base de protéines recombinantes produits à partir de cellules de mammifères, et que le champ d'application comprend trois processus : l'inactivation S/D, l'inactivation à faible pH et l'interception et la filtration des virus. Bien que la ligne directrice ne s'applique actuellement qu'aux juridictions de la NMPA, ses exigences techniques sont très cohérentes avec l'ICH Q5A (R2), de sorte que des normes techniques harmonisées peuvent être prises en compte lors de la conception de programmes de vérification de plate-forme.

Pour les produits de thérapie génique, bien qu'il n'ait pas encore été inclus dans le champ d'application de la vérification de plateforme, le concept de vérification de plateforme « basé sur des connaissances internes préalables suffisantes et sur l'évaluation des performances d'élimination des virus d'autres produits similaires » a également une valeur de référence. Avec l’adoption complète de l’ICH Q5A (R2) par la NMPA, la portée de la validation de la plateforme devrait être encore élargie.

Stratégies d'adaptation différenciées

Dans un souci de cohérence, les exigences de différenciation suivantes nécessitent une attention particulière :

Exigences en matière d'intervalle de confiance : L'EMA impose un intervalle de confiance de 95 % pour le LRV, qu'il est recommandé d'inclure par défaut dans le protocole unifié pour éviter le besoin d'études complémentaires. Bien que le seuil NMPA supérieur ou égal à 4 logs concerne principalement les produits sanguins, il doit être conçu de manière à garantir que l'effet de clairance des étapes clés du processus n'est pas inférieur à ce niveau.

Étude des mécanismes d'inactivation : La NMPA exige explicitement l'étude des mécanismes d'inactivation virale, y compris le taux d'inactivation et la courbe d'inactivation. Il est recommandé que les plans d'échantillonnage multi-points soient inclus dans la validation de toutes les étapes d'inactivation pour répondre aux exigences spécifiques de la NMPA. Les exigences de la NMPA pour la troisième génération de transmission aveugle doivent également être prises en compte dans le protocole de test.

Communication directe

Compte tenu de la complexité de la vérification de l'élimination des virus et des légères différences entre les trois réglementations locales, il est fortement recommandé de communiquer pleinement avec les différentes agences de réglementation avant de déterminer le plan de vérification : la communication avec la NMPA peut être effectuée via la réunion pré-IND ou les canaux de consultation technique générale du CDE, et il est particulièrement recommandé de communiquer avec le CDE avant d'adopter la vérification de la plateforme. La communication avec la FDA peut se faire via une réunion pré-IND ou pré-BLA. La communication avec l'EMA peut se faire via la procédure d'avis scientifique. Dans la communication, il est suggéré de se concentrer sur la rationalité de l'indication de la sélection des virus, la représentativité du rétrécissement de la conception du modèle, la base pour définir les pires conditions et les considérations particulières pour des produits spécifiques.